失眠是阿爾茨海默病(AD)的風險因素之一，包括了非快速眼動(NREM)睡眠和快速眼動(REM)睡眠時間的顯著減少。在認知下降的早期階段，NREM睡眠減少與tau病理有關，睡眠質量隨著tau病理的嚴重程度增加而下降。此前的研究顯示，失眠會增加腦間質和腦脊液的tau水平增加，這主要是由于興奮性神經元活躍，增加了tau的生產或釋放。
這表明，由失眠引起的tau沉積可能是促進AD等神經退行性疾病發展的因素。但是針對睡眠障礙的治療是否能夠提供神經保護作用目前尚不可知，并且一些促進睡眠的藥物由于具有運動協調障礙和記憶損傷的副作用，也不適用于神經退行性疾病患者。
在今天的《自然·神經科學》雜志上，美國華盛頓大學醫學院的研究團隊發現，新型抗失眠藥物，雙食欲素受體拮抗劑——萊博雷生在雄性小鼠中表現出神經保護作用，可以增加NREM睡眠，阻止tau的異常磷酸化，從而改善慢性反應性小膠質細胞增生和突觸損傷。此外，還能夠減少磷酸化tau在大腦中的播散[1]。
萊博雷生靶向食欲素受體1和2，前者會導致攝食、獎賞、情緒和積極性方面的變化，后者則直接影響睡眠-覺醒行為的調節。5月27日，萊博雷生獲得中國國家藥監局的批準在中國上市，用于治療成人的失眠癥，尤其是入睡困難和/或睡眠維持困難。
在這次的研究中，除萊博雷生外，研究人員還選擇了另一類抗失眠藥物唑吡坦作為對照。使用具有tau病理的P301S/E4小鼠模型，研究人員發現，小鼠的NREM睡眠減少，覺醒時間增加，而萊博雷生使小鼠的NREM睡眠增加了約25%，覺醒時間減少20%，唑吡坦也顯示出類似的促眠作用。
P301S/E4小鼠相比非tau轉基因E4小鼠，表現出顯著的腦萎縮，海馬和內嗅皮層/梨狀皮層體積減少，側腦室擴大。由于雌性小鼠相比雄性小鼠的腦萎縮明顯更少，研究人員將它們分開進行了評估。
結果顯示，兩種抗失眠藥物中，只有萊博雷生顯示出對腦萎縮的保護作用，并且僅在雄性小鼠中觀察到。萊博雷生治療的雄性小鼠腦室體積減少，海馬體積和齒狀回顆粒細胞層厚度，以及內嗅皮層/梨狀皮層體積和錐體細胞層厚度增加30-40%。小鼠血漿中神經絲輕鏈蛋白(NfL)水平下降。
以前的研究發現，小膠質細胞的變化在P301S小鼠由tau介導的神經變性中是必需的，因此，研究人員檢查了萊博雷生對雄性小鼠的神經保護作用與小膠質細胞的關系。
他們發現，萊博雷生治療使反應性小膠質細胞整體減少，疾病相關小膠質細胞也減少，相應的，穩態小膠質細胞增加。同時，在沒有tau病理的小鼠中，盡管萊博雷生也增加了NREM睡眠，但并沒有發現顯著的小膠質細胞反應性的變化。這意味著，萊博雷生的神經保護作用可能不是直接通過調節食欲素信號實現的。
因此，接下來，研究人員深入探索了萊博雷生調節小膠質細胞反應性和改善神經變性的機制。
RNA測序結果顯示，大多數差異化表達的調控基因都涉及GPCR信號傳導和突觸調節，免疫組化定量確認了相應的增加，主要是突觸前囊泡谷氨酸轉運蛋白和突觸后密度標志物。這支持萊博雷生阻斷食欲素介導的興奮性GPCR信號傳導，保護突觸完整性的發現。此外，萊博雷生還阻止了小膠質細胞過度吞噬突觸。
突觸和神經元活動直接影響tau蛋白的釋放，研究人員也嘗試驗證萊博雷生治療后的改善是否歸因于病理性tau的變化。他們發現，萊博雷生治療減少了由蛋白激酶A(PKA)介導的磷酸化tau的減少，尤其是Ser409位點，此外，tau聚集也減少，而唑吡坦則沒有這種影響。
萊博雷生雖然與食欲素受體1和2都能夠結合，但相對還是更傾向于與受體2結合。為了驗證萊博雷生治療后磷酸化tau水平下降的遺傳學原因，研究人員在敲除食欲素受體2的小鼠中檢查了tau蛋白的播種和擴散。
他們首先觀察到了敲除小鼠與萊博雷生治療小鼠具有相同的NREM睡眠改善模式，其次，敲除小鼠海馬中致病性tau的播種顯著減少，磷酸化tau擴散也減少，在齒狀回和CA3區域最為明顯，這是由腺苷酸環化酶(AC)/環磷酸腺苷(cAMP)/PKA通路下調介導的。
綜上所述，這項研究顯示，萊博雷生具有預防tau介導的神經退行性變的能力，這是通過減少病理性tau積累實現的。
研究人員指出，由于本研究誘導的NREM睡眠增加發生在未經受睡眠剝奪的小鼠中，因此未來的研究需要解決的一個重要問題是，在已經存在睡眠障礙的情況下，萊博雷生是否也能夠減少tau介導的神經退行性變，以及能否降解或消除已有的tau聚集物。
參考文獻;
[1] Parhizkar, S., Bao, X., Chen, W. et al. Lemborexant ameliorates tau-mediated sleep loss and neurodegeneration in males in a mouse model of tauopathy. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01966-7
本文作者|應雨妍
