2023年1月6日，全球首款用于治療阿爾茨海默病(AD)的抗Aβ藥物侖卡奈單抗獲FDA批準上市，最早一批參與其Ⅲ期臨床研究的受試者，已經用藥超四年時間。
AD是一種疾病病程相對漫長的神經退行性疾病，因此需要更長的隨訪時間來明確藥物的真正獲益。在新近召開的2025年阿爾茨海默病國際會議(AAIC)上，侖卡奈單抗披露了其4年隨訪數據(完整報告將于美國東部時間7月30日公布)：使用侖卡奈單抗4年，能夠持續延緩AD疾病進展，甚至有可能阻止AD進展至更嚴重的階段!
在侖卡奈單抗的Ⅲ期臨床研究Clarity AD研究結束后，安慰劑組患者全部接受侖卡奈單抗接受治療，進入多年的開放標簽擴展研究(OLE)，以期驗證侖卡奈單抗的長期療效和安全性。在OLE研究中，將ADNI 數據庫中基線處在同樣階段的患者數據作為新的對照組，可以理解成是在與AD病程自然發展患者的歷史數據進行對照。
在Clarity AD 研究的前三年，侖卡奈單抗治療組相較于ADNI組展現出的CDR-SB評分獲益以每18個月提升0.5分的趨勢持續擴大，也就是說，持續接受侖卡奈單抗治療，患者即可長期保持認知衰退進度延緩。
轉機正是發生于Clarity AD OLE的第二年(Clarity AD研究的第四年)，在這一年中，侖卡奈組與ADNI對照組的CDR-SB評分獲益擴大至1.75分，即在短短12個月時間中，出現了0.74分的評分差異。
也就是說，在正常情況下，阿爾茨海默病會隨著時間推移，病情進展速度變快，癥狀惡化程度加劇，但是侖卡奈單抗確保了患者病情持續保持平穩狀態，沒有受到時間影響。
推測這與AD的疾病機制有關。目前有充分證據證明，比不可溶斑塊更具有神經毒性的可溶性Aβ寡聚體或原纖維，能夠與另一種與AD致病原因緊密相關的Tau蛋白相互作用。
Tau蛋白原本是維持神經細胞結構的“支架”，但在受到可溶性Aβ影響后會扭曲變形，蛋白相互纏繞在一起，從“支架”變成“纏結”，被Tau纏結束縛的神經細胞就會凋亡。同時，Tau纏結還會影響到其他原本正常的Tau蛋白，讓它們也糾纏在一起，形成類似雪崩的“級聯反應”，導致AD的疾病進程越來越快。
而由于侖卡奈單抗可以精準清除可溶性Aβ，所以能夠阻斷Tau蛋白級聯反應的中間環節，在一定程度上阻止Tau纏結對于神經細胞的損害。
這也使得對于沒有(或很少有)Tau蛋白積累的AD患者，也就是更早期AD患者而言，有機會通過侖卡奈單抗阻斷AD疾病進展，甚至為神經功能恢復創造條件。
在ClarityAD的四年隨訪中，更早期AD亞組，有超60%的患者，相較于用藥伊始，沒有出現CDR-SB評分、ADCS-MCI-ADL評分衰退;超50%的患者ADAS-Cog14評分沒有衰退。
更確切地說，實際上有超過一半的患者出現了癥狀改善的情況，說明對于更早期AD而言，侖卡奈單抗不止能延緩或阻止AD進展，甚至有機會扭轉AD病程。
另外值得注意的是，CDR-SB評分指標中，接受侖卡奈單抗治療4年，CDR-SB評分較基線無衰退或改善的患者比例實際上高于去年披露的3年隨訪數據(無衰退：69%v.s. 59%;改善：56% v.s. 51%)。這說明實際上有更多患者，通過長期的侖卡奈單抗治療，達到了癥狀的改善。
一方面，這進一步強調了AD早診早治的必要性。另一方面，也讓我們看到了攻克AD的希望。
在過往百年，我們都會將阿爾茨海默病定義為一種無法扭轉或治愈的絕癥，但隨著抗Aβ治療藥物的問世，我們或許已經看到了克服阿爾茨海默病的曙光。
侖卡奈單抗的四年隨訪數據再次證明，早期阿爾茨海默病可通過長期接受抗Aβ治療延緩疾病進展，持續用藥，持續獲益。盡早發現阿爾茨海默病并盡快接受侖卡奈單抗治療，能夠為遏制病程、扭轉癥狀創造條件。
期待在未來的AAIC大會上，我們依然能觀察到這樣明顯的獲益擴大趨勢，為更多期待接受或正在接受侖卡奈單抗治療的患者家庭帶來治療信心。
